Zespół naukowców z Politechniki Wrocławskiej, Francji, Słowacji i Tajwanu przekształcił niepożądaną właściwość związku przeciwnowotworowego w potencjalną zaletę terapeutyczną. Po aktywacji światłem wywołuje on uszkodzenia nietypowych struktur w DNA nowotworu.

Artykuł na ten temat – „G-quadruplex DNA reprograms the photochemistry of CX-5461 toward radical-driven anticancer activity” – ukazał się właśnie w „Nucleic Acids Research”, jednym z wiodących międzynarodowych czasopism w dziedzinie badań nad kwasami nukleinowymi.

Jego autorami są dr inż. Marco Deiana, dr inż. Marta Dudek (oboje z Wydziału Chemicznego), Maria V. Cottini, dr Jan Jamroskovic (oboje ze Słowackiej Akademii Nauk), prof. Cyrille Monnereau, dr Lhoussain Khrouz (obaj z ENS de Lyon, Francja), dr Kai-Wei Hsueh, dr Yen-Chen Liu i dr Ping-Yen Huang (Senhwa Biosciences, Tajwan) oraz Jakub Trojnar ze Szkoły Doktorskiej PWr.

Nietypowe cele w walce z rakiem

Współczesna onkologia poszukuje obecnie metod, które pozwolą na precyzyjne uderzenie w mechanizmy replikacyjne i transkrypcyjne komórek nowotworowych, minimalizując jednocześnie toksyczność systemową.

– Jednym z najbardziej obiecujących kierunków badań jest wykorzystanie struktur G-kwadrupleksów (G4). To nietypowe, czteroniciowe struktury, które mogą powstawać w DNA. Są one szczególnie interesujące w badaniach nad rakiem, ponieważ często występują w rejonach regulujących geny odpowiedzialne za wzrost guza, przetrwanie komórek i stabilność genomową – mówi dr Deiana.

W swoim projekcie naukowcy wykorzystali związek o nazwie CX-5461, który jest obecnie testowany w fazie badań klinicznych jako lek przeciwnowotworowy. To jeden z pierwszych związków wiążących się z G-kwadrupleksami, który został poddany ocenie w takich badaniach.

Jak zmienić wadę w skuteczną terapię?

Punktem wyjścia dla badaczy była obserwowana w testach klinicznych fototoksyczność tego związku po ekspozycji pacjentów na światło słoneczne. Zamiast traktować tę właściwość jedynie jako działanie niepożądane, naukowcy postanowili przekształcić ją w strategię terapeutyczną.

– Oddziaływanie CX-5461 z G-kwadrupleksowym DNA zasadniczo zmienia jego zachowanie fotochemiczne. Wiązanie się z tymi strukturami DNA hamuje wytwarzanie tlenu singletowego i kieruje związek w stronę fotochemii opartej na wolnych rodnikach, co prowadzi do znacznego wzmocnienia jego światłozależnego działania przeciwnowotworowego – wyjaśnia dr Deiana. – Struktura DNA nie działa więc jedynie jako bierny cel dla leku. Aktywnie decyduje o tym, jak związek zachowuje się po wystawieniu na działanie światła i kieruje go w stronę bardziej efektywnego mechanizmu przeciwnowotworowego – dodaje.

Od laboratorium do modeli zwierzęcych

W celu weryfikacji postawionych hipotez zastosowano szerokie spektrum metod biofizycznych, biochemicznych oraz modeli biologicznych, w tym m.in. analizę spektroskopową i fotochemiczną oraz badania strukturalne DNA, które pozwalają na identyfikację miejsc uszkodzeń z rozdzielczością pojedynczych nukleotydów.

Badania prowadzono na liniach komórkowych mysiego raka jelita grubego, czerniaka oraz ludzkiego czerniaka, a skuteczność terapeutyczną weryfikowano na myszach z wszczepionymi guzami syngenicznymi.

Niszczenie guza i mobilizacja odporności

– Eksperymenty in vivo wykazały znaczącą aktywność przeciwguzową, podczas gdy dodatkowe analizy wskazały na indukcję przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Wyniki te sugerują, że aktywowany światłem CX-5461 może nie tylko bezpośrednio niszczyć komórki nowotworowe, ale także stymulować układ odpornościowy do rozpoznawania i atakowania guza – podkreśla dr Deiana.

Co więcej, terapia wywołała cechy immunogennej śmierci komórki, objawiające się ekspozycją kalretikuliny na powierzchni komórek i uwolnieniem białka HMGB1. Stwierdzono także zwiększony naciek cytotoksycznych limfocytów T (CD8+) w guzach oraz aktywację szlaku sygnałowego interferonu. W jednym przypadku zaobserwowano trwałą pamięć immunologiczną – mysz, u której guz ustąpił całkowicie, odrzuciła ponowne wszczepienie komórek nowotworowych.

Wyniki badań dowodzą więc, że fotogenomiczne podejście oparte na związku CX-5461 stanowi obiecującą strategię walki z nowotworami. Dzięki wykorzystaniu naturalnej skłonności leku do wiązania się ze strukturami G4 oraz jego fotoreaktywności, możliwe jest wywołanie precyzyjnych uszkodzeń w samym sercu maszynerii genetycznej komórek rakowych.

– Takie rozwiązanie nie tylko zwiększa skuteczność terapeutyczną znanego już leku, ale również angażuje układ odpornościowy pacjenta do walki z nowotworem, otwierając drogę do rozwoju nowej klasy terapii światłem ukierunkowanych na strukturę genomu – zaznacza dr Deiana.

G-quadruplex DNA reprograms the photochemistry of CX-5461 toward radical-driven anticancer activity. Jakub Trojnar, Maria V. Cottini, Marta Dudek, Cyrille Monnereau, Lhoussain Khrouz, Kai-Wei Hsueh, Yen-Chen Liu, Ping-Yen Huang, Jan Jamroskovic, Marco Deiana.

mic